Más allá del mito químico: psicodélicos y el paradigma procesual de la salud mental
Por María Mirón, Psicóloga Clínica | AMMEV
1 Septiembre 2025
Hace algunos años, mientras estudiaba neurociencias, escuché a un profesor repetir con absoluta seguridad: “la depresión está causada por un déficit de serotonina circulante en el espacio intersináptico”. Era una frase que sonaba científica, segura, casi indiscutible. La escuché tantas veces en aulas y consultorios, que terminé creyéndola. Pero en 2022, Joanna Moncrieff y colegas del University College de Londres publicaron un umbrella review* que desmanteló esa certeza, mostrando que no existe evidencia robusta para sostener la llamada teoría serotoninérgica de la depresión* (Moncrieff et al., 2022). Lo que durante décadas se presentó como un hecho científico resultó ser más un mito cultural que una realidad clínica.
Las implicaciones son enormes. Si el sufrimiento humano no puede reducirse a la serotonina* (5-HT), tampoco puede tratarse con un simple ajuste químico.
En este escenario, marcado por la crisis del reduccionismo, reaparecen los psicodélicos. Sustancias como la psilocibina, el MDMA o la ketamina muestran resultados prometedores en depresión resistente, adicciones y estrés postraumático (Carhart-Harris & Goodwin, 2017; Mitchell et al., 2021; Reiff et al., 2020). Sin embargo, lo que realmente desafía al modelo dominante no es solo su eficacia, sino la manera en que actúan, pues no suponen “curas directas”, sino que operan como catalizadores de procesos.
La investigación demuestra que sus efectos no siguen una relación lineal dosis-respuesta. Dependen de factores complejos: la preparación, la seguridad del contexto, la calidad de la relación terapéutica, el momento vital de la persona o la intención (lo que Timothy Leary llamó set and setting) (Hartogsohn, 2016). Una misma dosis puede generar experiencias muy diferentes. Y un mismo paciente puede transitar por vivencias opuestas en sesiones sucesivas. Estamos ante procesos no lineales, donde el cambio emerge de la interacción dinámica entre biología, mente y entorno.
Los ensayos con psilocibina han mostrado que una o dos sesiones, acompañadas de psicoterapia intensiva, pueden producir remisiones sostenidas en depresión resistente (Davis et al., 2020; Carhart-Harris et al., 2021). La terapia asistida con MDMA ha reportado tasas de respuesta inéditas en PTSD severo, superando a los tratamientos tradicionales (Mitchell et al., 2021). Y aunque la ketamina suele promocionarse como un fármaco de acción rápida, la evidencia muestra que sus beneficios solo se mantienen cuando hay un trabajo de integración que traduce la experiencia en cambios vitales (Bahji et al., 2021; Wilkinson et al., 2019).
El punto en común es claro: lo que transforma no es únicamente la molécula, sino la red de procesos que se activan a su alrededor. Como señalan Yaden y Griffiths (2021), los efectos subjetivos, emocionales y existenciales no son un simple subproducto, sino parte necesaria de la eficacia terapéutica. Esta constatación incomoda a la psiquiatría biologicista, acostumbrada a buscar causas únicas y soluciones lineales.
Aquí la Medicina del Estilo de Vida ofrece un paralelismo poderoso. También se aleja del fetichismo de la molécula y mira hacia los procesos, el cómo dormimos, cómo comemos, cómo nos vinculamos y cómo nos conectamos con la naturaleza. Ninguno de estos pilares “corrige un déficit químico” de manera directa o lineal. Más bien, generan cambios en red, dónde dormir mejor regula las emociones y a la vez mejora la alimentación; la actividad física potencia la neuroplasticidad y, al mismo tiempo, fortalece la conexión social; el contacto con la naturaleza reduce el estrés y mejora la inmunidad. El bienestar surge de estas interacciones complejas y dinámicas, donde pequeños ajustes pueden detonar transformaciones en cascada (Sarris et al., 2020).
Tanto los psicodélicos como la Medicina del Estilo de Vida nos invitan a abandonar la ilusión de soluciones rápidas y lineales. Nos llaman a reconocer la salud mental como un fenómeno complejo, resultado de equilibrios dinámicos entre cuerpo, mente, vínculos y cultura. El actual reto cultural es aceptar que no existen atajos moleculares que sustituyan la experiencia humana. Pero en esa misma complejidad se encuentra también su potencial más profundo para transformar, no desde una pastilla mágica, sino desde la trama viva de los procesos que nos constituyen.
* Umbrella review: meta-análisis de meta-análisis, según la pirámide de evidencia de Oxford es una de las evidencias científicas más rigurosas
*Teoría serotoninérgica: postula que la depresión se debe a un déficit de serotonina en el cerebro.
* Serotonina (5-HT): Es un neuromodulador fundamental en la regulación de los estados de ánimo, las funciones fisiológicas y las conductas de los mamíferos. Participa en la regulación de la conducta social, las conductas alimentarias, el sueño, los ritmos circadianos, la atención, la ansiedad, la conducta sexual y la generación de patrones motores rítmicos como la masticación, la locomoción o la respiración.
Referencias
Bahji, A., Vazquez, G. H., Zarate, C. A., & Sinclair, J. (2021). Ketamine for treatment-resistant depression: A systematic review and meta-analysis. Journal of Affective Disorders, 278, 542–555.
Carhart-Harris, R. L., & Goodwin, G. M. (2017). The therapeutic potential of psychedelic drugs: Past, present, and future. Neuropsychopharmacology, 42(11), 2105–2113.
Carhart-Harris, R. L., Giribaldi, B., Watts, R., et al. (2021). Trial of psilocybin versus escitalopram for depression. New England Journal of Medicine, 384(15), 1402–1411.
Davis, A. K., Barrett, F. S., May, D. G., et al. (2020). Effects of psilocybin-assisted therapy on major depressive disorder: A randomized clinical trial. JAMA Psychiatry, 78(5), 481–489.
Hartogsohn, I. (2016). Set and setting, psychedelics and the placebo response: An extra-pharmacological perspective on psychopharmacology. Journal of Psychopharmacology, 30(12), 1259–1267.
Johnson, M. W., Richards, W. A., & Griffiths, R. R. (2008). Human hallucinogen research: Guidelines for safety. Journal of Psychopharmacology, 22(6), 603–620.
Mitchell, J. M., Bogenschutz, M., Lilienstein, A., et al. (2021). MDMA-assisted therapy for severe PTSD: A randomized, double-blind, placebo-controlled phase 3 study. Nature Medicine, 27(6), 1025–1033.
Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: A systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 27(5), 1801–1813.
Respuesta: Sobre la hipótesis monoaminérgica y las actuales terapéuticas para los trastornos afectivos
Por el Dr. Aram Nava, Médico psiquiatra | Miembro del Consejo Científico de AMMEV | Secretario del MIG de Salud Mental| AMMEV
14 Octubre 2025
Escribo lo siguiente como respuesta al último escrito de este blog, reconociendo en el mismo un excelente estímulo a una terapéutica en salud mental más integral y en ese mismo sentido no tan dependiente de los tratamientos farmacológicos. Comento como primer punto relevante que el importante artículo de la Dra. Moncrieff, figura destacada de la psiquiatría crítica, realiza una crítica de la teoría serotoninérgica de la depresión,1 pero al respecto conviene recalcar que nunca ha habido un consenso absoluto en la literatura científica seria de que la serotonina fuese la única causa, al contrario, se suman alteraciones en otros neurotransmisores (noradrenalina, dopamina, GABA, glutamato, etc), alteraciones epigenéticas, vulnerabilidades genéticas, estrés de diferentes duraciones, alteraciones de microbiota, en citocinas proinflamatorias y del eje hipotálamo hipófisis adrenal, etc, 2 considerándose la hipótesis serotoninérgica, según una declaración de posición del Royal College of Psychiatrist de Reino Unido, como "una excesiva simplificación",3 si bien sumamente difundida en textos de divulgación y en medios de comunicación, así como en publicidad de las farmacéuticas. La Dra. Moncrieff mostró falta de evidencia sostén para la hipótesis de que “bajos niveles de serotonina causan depresión”, pero no demuestra que la serotonina no participe en ello. Por otra parte el uso actual de medicamentos serotoninérgicos en la depresión más que basarse en supuestos teóricos, se basa en datos clínicos en pacientes, de forma que si bien en el artículo se cuestiona la hipótesis serotoninérgica, no se cuestionan los múltiples metaanálisis con datos solidos que han confirmado de forma repetida la efectividad de los fármacos usados para depresión (incluyendo varios que no tienen efecto sobre serotonina), siendo en general superiores al placebo, aunque estando en debate el tamaño del efecto, y tomando en cuenta que también la tolerabilidad es menor a la del placebo.4-6 La misma Dra. Moncrieff ha manifestado que su estudio no concluye que los antidepresivos no funcionan, más bien que no funcionan como se creía. 7
En el caso de las terapias psicodélicas, son un campo sumamente prometedor, en el que los fármacos están en diferentes fases de investigación. En el caso de la terapia asistida con MDMA, ha habido resultados alentadores en su uso para PTSD, pero tras un revés por causa de ensayos no cegados y protocolos de psicoterapia no estandarizada, tres artículos sobre el tratamiento con MDMA fueron retirados "debido a conducta poco ética",8-10 lo que redundo en que Rick Doblin, fundador de Lykos Therapeutics, empresa responsable del tratamiento, dejase su puesto directivo. 11 Esto no anula los resultados favorables previos, pero sí exige cautela; la evidencia es prometedora, pero su interpretación está ahora limitada por problemas de integridad y todavía requiere nueva investigación, con regulaciones adicionales.
En el caso de la psilocibina lo que falta son más estudios de efectividad y seguridad a largo plazo, pero los resultados se han visto bastante prometedores y en algún estudio se han visto resultados equiparables a los de fármacos antidepresivos de uso común, como el escitalopram. 12-13
El tratamiento con ketamina, es junto con la terapia electroconvulsiva (TEC), uno de los tratamientos con mayor base empírica de efectividad en la depresión refractaria a tratamiento, pero sin el estigma, los problemas de disponibilidad y los efectos secundarios cognitivos que pueden aparecer en la TEC. 14 Agregaría que siendo los abordajes típicos con ketamina, la terapia de infusión intravenosa en dosis usual de 0.5mg/kg y el uso de esketamina intranasal; 15 últimamente se ha dado más a conocer la psicoterapia asistida con ketamina (KAP), la cual hace uso de ketamina por vía intramuscular y vía oral en dosis no estándar, en las cuales el procedimiento se acompaña de un ejercicio de integración más cercano al del uso de psicodélicos como psilocibina.16 Se muestra de utilidad y hay resultados positivos en la psicoterapia concomitante en diferentes reportes de caso y series de casos, al mismo tiempo que la psicoterapia puede ayudar a los pacientes a afrontar una experiencia traumática causada por la sustancia, aportando un nivel adicional de seguridad.17 Solo puntualizaría en que el efecto disociativo no es indispensable para una efectividad en la ketamina y se pueden tener efectos positivos robustos aún si no se presentan efectos psicodélicos relevantes, lo cual es frecuente.18
Suscribo totalmente lo dicho por la autora del último escrito de este blog al respecto de la medicina de estilo de vida, una rama dentro de la medicina basada en evidencia, a la cual complementa y reafirma en sus fundamentos, y que va más allá del control de síntomas o complicaciones mediante fármacos o procedimientos, enfatizando la causa raíz (los hábitos) de muchas enfermedades crónicas, tan prevalentes en nuestra población.
Referencias
1. Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P., & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: A systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 27(5), 1801–1813.
2. Bartova, L., Lanzenberger, R., Rujescu, D. et al. Reply to: “The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence” published by Moncrieff J, Cooper RE, Stockmann T, Amendola S, Hengartner MP, Horowitz MA in Molecular Psychiatry (2022 Jul 20. doi: 10.1038/s41380-022-01661-0). Mol Psychiatry 28, 3153–3154 (2023).
3. Position statement on antidepressants and depression. Royal College of Psychiatrists. 2019.https://www.rcpsych.ac.uk/docs/default-source/improving-care/better-mh-policy/position-statements/ps04_19—antidepressants-and-depression.pdf?sfvrsn=ddea9473_5#:~:text=While%20there%20are%20fewer%20studies,as%20well%20as%20lead%20to (accessed 11 Sep 2025).
4. Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, et al. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet. 2018;391:1357–66.
5. Wu, T., Song, F., Cao, W. et al. Eficacia comparativa de los antidepresivos para la depresión adolescente: un metanálisis en red y una revisión sistemática. BMC Psychiatry 25 , 471 (2025).
6. Kishi T, Ikuta T, Sakuma K, Okuya M, Hatano M, Matsuda Y, Iwata N. Antidepressants for the treatment of adults with major depressive disorder in the maintenance phase: a systematic review and network meta-analysis. Mol Psychiatry. 2023 Jan;28(1):402-409.
7. “How to Take the News That Depression Has Not Been Shown to Be Caused by a Chemical Imbalance.” Joanna Moncrieff, 24 July 2022, joannamoncrieff.com/2022/07/24/how-to-take-the-news-that-depression-has-not-been-shown-to-be-caused-by-a-chemical-imbalance/.
8. Jerome, Lisa, et al. “Retraction Note: Long-Term Follow-up Outcomes of MDMA-Assisted Psychotherapy for Treatment of PTSD: A Longitudinal Pooled Analysis of Six Phase 2 Trials”. Psychopharmacology, vol. 241, núm. 11, 2024, p. 2407.
9. Mithoefer, Michael C., et al. “Retraction Note: MDMA-Assisted Psychotherapy for Treatment of PTSD: Study Design and Rationale for Phase 3 Trials Based on Pooled Analysis of Six Phase 2 Randomized Controlled Trials”. Psychopharmacology, vol. 241, núm. 11, 2024, p. 2405
10. Feduccia, Allison A., et al. “Retraction Note: Discontinuation of Medications Classified as Reuptake Inhibitors Affects Treatment Response of MDMA-Assisted Psychotherapy”. Psychopharmacology, vol. 241, núm. 11, 2024, p. 2403, doi:10.1007/s00213-024-06671-0.
11. Nytimes.com, www.nytimes.com/2024/08/12/health/mdma-ptsd-retractions.html. Consultado el 11 de septiembre de 2025.
12. Li LJ, Mo Y, Shi ZM, Huang XB, Ning YP, Wu HW, Yang XH, Zheng W. Psilocybin for major depressive disorder: a systematic review of randomized controlled studies. Front Psychiatry. 2024 Sep 23;15:1416420.
13. Carhart-Harris, Robin, et al. “Trial of Psilocybin versus Escitalopram for Depression”. The New England Journal of Medicine, vol. 384, núm. 15, 2021, pp. 1402–1411.
14. Garel N, Drury J, Thibault Lévesque J, Goyette N, Lehmann A, Looper K, Erritzoe D, Dames S, Turecki G, Rej S, Richard-Devantoy S, Greenway KT. The Montreal model: an integrative biomedical-psychedelic approach to ketamine for severe treatment-resistant depression. Front Psychiatry. 2023 Sep 19;14:1268832.
15. McIntyre RS, Rosenblat JD, Nemeroff CB, Sanacora G, Murrough JW, Berk M, Brietzke E, Dodd S, Gorwood P, Ho R, Iosifescu DV, Lopez Jaramillo C, Kasper S, Kratiuk K, Lee JG, Lee Y, Lui LMW, Mansur RB, Papakostas GI, Subramaniapillai M, Thase M, Vieta E, Young AH, Zarate CA Jr, Stahl S. Synthesizing the Evidence for Ketamine and Esketamine in Treatment-Resistant Depression: An International Expert Opinion on the Available Evidence and Implementation. Am J Psychiatry. 2021 May 1;178(5):383-399.
16. Dinah Miller. Learning to Use Psychedelic Agents With Undefined Protocols. Psychiatric Times. May 13, 2024.
17. Fernando Espi Forcen; Juliana Zambrano; Steven Trevor Taylor; Maren Nyer; and Albert Yeung. Ketamine-Assisted Psychotherapy: An Emerging Treatment for Trauma and Depression. Psychiatric Times. July 23, 2025. Vol 42, Issue 7
18. Mathai DS, Nayak SM, Yaden DB, Garcia-Romeu A. Reconsidering "dissociation" as a predictor of antidepressant efficacy for esketamine. Psychopharmacology (Berl). 2023 Apr;240(4):827-836.
